‘Ik zie dingen die ik niet kan verklaren.’ Ben Giepmans wijst op een beeldscherm, waar promovendus Pascal de Boer inzoomt op beelden van weefsel van een alvleesklier (pancreas). De celbioloog aan het Universitair Medisch Centrum Groningen heeft net celkernen laten zien, celmembranen, energiefabriekjes van de cel (mitochondriën), diverse blaasjes en buisjes. Maar in- en uitzoomend op de eerder gescande beelden van nog geen speldenknopje alvleesklierweefsel was daar in een eilandje-van-langerhans plotseling die rare, rechthoekige structuur. En nog één. Wat zou dat zijn? Straks gaan ze op zoek.
Compleet in kaart
Met nano-anatomie, kortweg nanotomie, tuur je niet meer door twee oculairen naar één beeld, maar scrolt de onderzoeker op een beeldscherm vrijelijk door talloze aansluitende afbeeldingen. Het is de anatomie van het minuscule. Als leek voel je je al meegezogen in de beelden van het nano-‘landschap’. Onderzoekersbloed moet hier wel hard van gaan stromen. ‘Het is spectaculair’, erkent Ben Giepmans. ‘Dat we een compleet eilandje-van-langerhans in kaart kunnen brengen! Alles is opgenomen. Je ziet niet één cel, maar wel duizend cellen. En de beelden hebben een zeer hoge informatiedichtheid: je ziet macromoleculen, zoals ribosomen en glycogeen, blaasjes met enzymen en hormonen, haarvaatjes.’ Dat terwijl elektronenmicroscopie een tijd minder populair was in de levenswetenschappen. Met lichtmicroscopie kon je, zo leek het, veel meer ontdekken, omdat je daarmee levend weefsel kon bestuderen.
Foto’s plakken
Maar de Scanning Transmission Elektronenmicroscoop (STEM) die Ben Giepmans ondersteund door ZonMw kon aanschaffen, is voorzien van een Google Earth-achtig systeem. Je kunt hiermee details vergroten als je inzoomt en zo steeds verder in geprepareerde weefsels kijken. Alles blijft scherp. Snap je niet meer waar je zit, dan zoom je gewoon weer uit om je te oriënteren op de omgeving. ‘Toen ik acht jaar geleden met mijn onderzoek hier begon, plakte ik nog foto’s aan elkaar om de context van een beeld te kunnen beoordelen’, zegt de onderzoeker. Vóór de aanschaf van de STEM heeft hij samen met onderzoekers van de Universiteit Leiden een protocol opgesteld om weefselmonsters juist te prepareren en zo nanotomie mogelijk te maken.
Nieuwe inzichten
Giepmans past nanotomie toe op allerlei vraagstukken. Hij werkt samen met zo’n twintig onderzoeksgroepen. Diabetes type-1 is een groot terrein. Giepmans leeft inmiddels met totaal vernietigde eilandjes-van-langerhans op zijn netvlies. ‘Als diabetes intreedt bij een rattenmodel, dan zíe je ze kapotgaan.’ Wat diabetes type 1 veroorzaakt, weet ook hij niet. ‘Helaas’, zegt hij, ‘want het is een heel nare ziekte. Maar dankzij onze techniek krijgen we nieuwe inzichten over hoe die eilandjes eruitzien en over de interactie tussen cellen in de pancreas. We zijn nu bezig een vraagstelling op dat gebied te onderzoeken. Ik wil daar nog niets over zeggen, want het kan zijn dat we onze hypothese moeten verwerpen en dan wek ik valse verwachtingen.’
‘Het is de Renaissance van de elektronenmicroscopie’
De celbioloog onderzoekt verder bijvoorbeeld in hoeverre virussen een rol spelen bij het ontstaan van diabetes type 1. Virussen duiken vaak onverwacht op in verschillende nanotomie-datasets, maar zijn nog niet aangetroffen in alvleesklierweefsels van deze patiëntengroep. Een onderzoeksgroep in Florida vergelijkt mitochondriën van diabetes-type-1-patiënten en gezonde mensen, gebruikmakend van de nanotomie-database die wordt opgebouwd in het UMC Groningen. Nanotomie helpt daarnaast onderzoekers die uit stamcellen bepaalde weefsels proberen te kweken. ‘Je wilt dan weten of zo’n cel goed differentieert en of er de cellen en structuren in komen die je wenst, met andere woorden: wordt het wel de cel die je bedoeld had? Dat kunnen wij in beeld brengen.’ Ook is Giepmans’ groep betrokken bij onderzoek naar bepaalde zeldzame blaarvormende huidziekten.
Nachtelijk scannen
Hij verwacht dat nanotomie zich zal gaan bewijzen bij lastige diagnostiek van bepaalde nier-, huid- en spierziekten. ‘Niet als standaard-diagnostiek, maar wel inzetbaar als men met bestaande methoden niet de goede diagnose weet te stellen.’ Het is nog toekomstmuziek, want het maken van de afbeeldingen kost heel veel tijd. Daarom gebeurt dat vooral ’s nachts: de elektronenmicroscoop scant en verwerkt de vele data van een stukje geprepareerd weefsel tot bestanden van wel 20 gigabite. ‘De beelden bevatten tot een miljoen bij een miljoen pixels, terwijl het weefsel doorgaans maximaal 1 millimeter breed is.’
Modules voor eerstejaars
Alle data komen na publicatie op de website www.nanotomy.org. De beelden zijn vrij toegankelijk voor onderzoekers, geïnteresseerden én studenten. Want op de site staan ook onderwijsmodules, gemaakt voor eerstejaarsstudenten geneeskunde en levenswetenschappen. ‘Studenten kunnen spelenderwijs leren hoe structuren eruitzien en hoe deze gerelateerd zijn aan normale functies en ziekten.’ Misschien dat er nog veel tekstboeken en studiematerialen zullen moeten worden aangepast, want nanotomie laat zien dat bijvoorbeeld cellen in de eilandjes-van-langerhans veel gevarieerder zijn dan voorheen beschreven.
Automatisch inkleuren
Ben Giepmans gaat verder met de ontwikkeling van nanotomie. De zoektocht richt zich op betrouwbare data-analysemethoden waarmee bepaalde structuren automatisch kunnen worden ingekleurd, waardoor ze makkelijker zijn te herkennen. ‘Dit is tamelijk uniek’, besluit hij. ‘Een handvol mensen wereldwijd is hiermee bezig. Driedimensionale beeldvorming zie je veel vaker. Maar dat kost nog veel meer tijd en heeft niet de overvloed aan data en de precisie van onze techniek. Daarom spreek ik van de Renaissance van de elektronenmicroscopie.’
